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原发性红斑肢痛症（primary erythermalgia, PEM, OMIM 133020）是一种罕见的常染色体显性遗传性疼痛异常性疾病。该病多为在10岁前发病，少数可在青春期左右发病，不伴有其他系统疾病，可有家族史或散发。1994年Drenth等人提出PEM的5条诊断标准，包括：1. 双侧手或足发作性灼痛；2. 发作时患处皮肤发热、潮红、充血；3. 灼痛可由站立、运动、局部加热而激发；4. 抬高患肢、冷却患处可减轻疼痛；5. 发作时对阿司匹林治疗不敏感。患者发病早期可仅为间断发作性的下肢末端红斑伴疼痛，疾病后期四肢可出现持续性红斑及疼痛，部分患者疼痛还可以累及鼻尖、耳垂及下颌。由于PEM患者长期将患肢，特别是足部浸渍于冷水或冰水中以缓解症状，故多数患者足部可继发冻疮、坏死性溃疡以及溃疡愈合后的瘢痕。少数患者由于无法忍受疼痛，行双下肢截断术，但术后仍有明显疼痛症状。

2001年Drenth等人对一个PEM家系进行全基因组扫描后将其致病基因定位在2号染色体长臂的一段约7.94cM的区域上^[12]。2003年北大医院皮肤科遗传组在此基础上对一个PEM的家系进一步进行连锁分析后将PEM的致病基因范围缩小到2号染色体长臂的约5.98cM的一段区域上。该区段含有5个编码钠离子通道α亚单位的基因，通过对该区域的表达范围及基因功能进行分析，我们在一个PEM家系和一个散发病例中分别发现了SCN9A的I848T和L858H错义突变^[13]，50个相应种族的正常人均未发现类似突变，而且I848T突变在该PEM家系中符合疾病共分离模式。同时，利用多重对比发现，I848和L858在多种不同物种的相同基因或者人类的多种钠离子通道α亚单位编码基因中高度保守。从而最终确定了SCN9A基因为PEM的致病基因。之后，多个国家的不同民族的PEM患者中检测到SCN9A基因的突变，从而进一步证实了SCN9A基因为PEM的致病基因。

2005年，Burns等人收集到一个PEM三代10人的PEM家系，该家系呈常染色体显性遗传，共有6名患者。然而，对该家系的患者进行SCN9A基因的突变检测并未能发现致病性突变；进一步连锁分析后发现，该家系的致病基因与SCN9A基因所在的2q区段排除关联。2006年李书剑等人在一个6代98人共16例患者的中国汉族PEM家系中排除SCN9A基因的突变。2008年Drenth等人在6例散发及9例有家族史PEM患者中仅检测到1例有SCN9A基因突变。这些情况均表明，PEM可能具有遗传异质性。

为了进一步研究SCN9A基因突变引起PEM的发病机制，2004年Cummins等人在对SCN9A基因进行定点突变，产生I848T和L858H突变体，并表达于HEK-293细胞株，采用全细胞膜片钳技术分别研究了两个突变体的电生理特征，并与野生型Nav1.7通道进行比较发现：I848T突变体和L858H突变体均可使通道的半数激活电位向超极化方向移动，使得通道的开放阈值降低；突变体通道去活化速度减慢，使得通道处于开放状态时间延长；并且两种突变都使得通道斜坡电流值增大，使得通道对很小的去极化刺激的反应得到易化。这些电生理参数的变化均为功能增强型变化，即使得表达这些通道的外周感觉神经元的兴奋性显著增强。因此对正常人不产生痛觉刺激的温度对于PEM的患者可以引起明显的疼痛反应，从而在体外实验中解释了SCN9A基因突变引起PEM临床表型的电生理学机制。至今，已经有10余种引起PEM的SCN9A突变体电生理学改变被检测，每种突变体均出现相同的通道的开放阈值降低的改变，即出现功能增强型突变（gain-of- mutation）。

由于冷却肢体是治疗原发性红斑肢痛症的最有效的疗法之一。为了明确降温治疗PEM的电生理学机理，2006年，北大医院皮肤科遗传组比较了不同温度下（16℃， 25℃和35℃）野生型Nav1.7通道和另一个PEM患者的突变体L858F所发生的功能学变化。我们发现温度降低后，野生型和突变体的电流密度都显著降低，二者的去活化速度都显著变慢，斜坡电流都显著增大。然而，通道的半数激活电位随温度的改变，野生型和突变体的变化趋势不同。野生型的半数激活电位基本不随温度发生改变，而L858F突变体在温度降低后其半数激活电位向去激活方向移动，从而使得突变体和野生型之间差异变小，从而解释了患者通过冷却肢体可以缓解疼痛的现象的病理生理学机制。

2007年北大医院皮肤科遗传组通过总结当时国际上发表的所有12例PEM病例及7个不同的SCN9A基因突变位点后发现，SCN9A基因的第395位、848位和858位氨基酸三个位点分别出现2次、4次和3次突变，说明这三个位点可能为PEM的三个突变热点。BLAST对比发现这三个位点在各种电压门控钠离子通道蛋白的α亚单位中高度保守，被其它氨基酸替代后，可能导致α亚单位蛋白构相发生改变，对其功能产生重大影响。其中以I848位和L858位突变频率最高，由于此两个突变位点均位于SCN9A基因的第14号外显子上，故对于PEM进行基因诊断时可先对14号外显子进行突变筛查，以提高PEM患者基因诊断的效率。

对于PEM发病机理的深入研究，使得SCN9A作为一种重要的外周神经疼痛的感受器被不断深入地理解。首先，所有的引起PEM的SCN9A基因突变均为功能增强型（gain-of-）的错义突变，很有可能SCN9A基因的功能丧失型（loss-of-）突变也能引起其他遗传性痛觉异常性疾病；其次，PEM的发病原因为钠离子通道的异常放电，故阻断钠离子通道应能达到缓解该病的效果，临床上也证实美西律等钠离子通道阻滞剂对于PEM患者治疗有明显的效果；最后，对于钠离子不同突变位点的研究，为以后开发特异性Nav1.7通道阻滞剂提供了很好的理论基础。