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原文摘自：遗传性皮肤病论坛

原发性红斑肢痛症（OMIM 133020）是一种罕见的常染色体显性遗传性疼痛异常性疾病。该病的典型临床表现为四肢末端对称性反复发作性红斑及疼痛，遇热加重，皮温降低后缓解，对多种传统治疗抵抗。2003年我们研究组发现PEM的致病基因为编码电压门控性钠离子通道1.7α亚单位的SCN9A基因[1]。近年来对于PEM的发病机理以及SCN9A基因的研究进展较快，本文将对PEM的临床特点、发病机理、基因突变热点、表现型与基因型关系以及治疗做简要介绍。

一、临床特点及鉴别诊断

红斑肢痛症(erythromelalgia)是一种以四肢的红斑、灼痛及皮温升高为特征的少见病，分为原发性和继发性两种。原发性红斑肢痛症（PEM）极为罕见，发病较早，多为青春期前发病，少数可在青春期左右发病，不伴有其他系统疾病，可有家族史或散发。1994年Drenth等人提出PEM的5条诊断标准[2]，包括：双侧手或足发作性灼痛；发作时患处皮肤发热、潮红、充血；灼痛可由站立、运动、局部受热而激发；抬高患肢、冷却患处可减轻疼痛；对阿司匹林治疗不敏感。由于PEM患者长期将患肢特别是足部浸渍于冷水或冰水中缓解症状，故多数患者足部可继发冻疮、坏死性溃疡以及溃疡愈合后的瘢痕。PEM须与继发性红斑肢痛症相鉴别，后者较前者常见，发病年龄晚，多继发于血栓性疾病或神经血管运动调节障碍性疾病，如真性红细胞增多症、血小板增多症、高血压、多发性硬化、痛风等；继发性红斑肢痛症对阿司匹林治疗有效，控制原发病后症状可以减轻。

二、发病机理

2001年Drenth等人对一个PEM家系进行全基因组扫描后将其致病基因定位在2号染色体长臂的一段约7.94cM的区域上[3]。2003年我们研究组在此基础上对一个PEM的家系进一步精细定位后将PEM的致病基因范围缩小到2号染色体长臂的约5.98cM的一段区域上。通过对该区域的基因功能进行分析，最终我们在国际上首先将PEM的致病基因确定为编码电压门控性钠离子通道1.7α亚单位（Nav1.7 α subunit）的SCN9A基因[1]。Nav1.7由一个α亚单位及附属β亚单位组成，α亚单位相对分子量约为260KD，构成钠离子通道疏水跨膜孔道，包含Ⅰ～Ⅳ 4个同源的跨膜结构域，每一结构域又包括S1～S6 6个跨膜片段[4]。其中S5和S6之间片断折迭形成离子进出细胞的孔道，S4为通道的电压感受器。现已发现的α亚单位有9个亚型（Nav1.1-Nav1.9）。原发性红斑肢痛症所累及的Nav1.7亚型主要分布于脊髓背根神经节、交感神经节、雪旺氏细胞以及神经内分泌细胞等，在外周神经元动作电位的产生和传递中起着重要的作用[5]，为外周伤害感受器离子通道。近期研究发现，SCN9A基因的突变还可引起家族性直肠痛[6]及先天性无痛症[7]，进一步证实该基因在外周性疼痛的产生中所发挥的重要作用。
我们研究组在最初确定致病基因的一个PEM家系和一个散发病例中分别发现了SCN9A的I848T和L858H错义突变。2004年Cummins TR等在此基础上对SCN9A基因进行定点突变，产生I848T和L858H突变体，并表达于HEK-293细胞株，采用全细胞膜片钳技术分别研究了两个突变体的电生理特征，并与野生型Nav1.7通道进行比较发现：I848T突变体和L858H突变体均可使通道的半数激活电位向超极化方向移动，使得通道的开放阈值降低；突变体通道去活化速度减慢，使得通道处于开放状态时间延长；并且两种突变都使得通道斜坡电流值增大，使得通道对很小的去极化刺激的反应得到易化。这些电生理参数的变化均为功能增强型变化，即使得表达这些通道的外周感觉神经元的兴奋性显著增强[8]。因此对正常人不产生痛觉刺激的温度对于PEM的患者可以引起明显的疼痛反应，从而在体外实验中解释了SCN9A基因突变引起PEM临床表型的病理生理学机制。
2006年，我们研究组比较了不同温度下（16℃， 25℃和35℃）野生型Nav1.7通道和另一个PEM患者的突变体L858F所发生的功能学变化。我们发现温度降低后，野生型和突变体的电流密度都显著降低，二者的去活化速度都显著变慢，斜坡电流都显著增大。然而，通道的半数激活电位随温度的改变，野生型和突变体的变化趋势不同。野生型的半数激活电位基本不随温度发生改变，而L858F突变体，温度降低后其半数激活电位向去激活方向移动，从而使得突变体和野生型之间差异变小，从而解释了患者通过冷却肢体可以缓解疼痛的现象的病理生理学机制[9]。

三、SCN9A基因的突变热点

迄今为止，国际上共报道PEM的SCN9A基因突变有13种，涉及12个氨基酸位点（其中L858F与L858H突变为相同位点的不同突变），所有突变均为错义突变（missense mutation）。2007年我们通过总结当时国际上发表的SCN9A基因的所有病例后发现，PEM存在SCN9A基因的三个突变热点，分别为该基因编码蛋白序列的第395位、848位和858位氨基酸[10]。BLAST对比发现这三个位点在各种电压门控钠离子通道蛋白的α亚单位中高度保守，被其它氨基酸替代后，可能导致α亚单位蛋白构相发生改变，对其功能产生重大影响。其中以I848位和L858位突变频率最高，由于此两个突变位点均位于SCN9A基因的第14号外显子上，故对于PEM进行基因诊断时可先对14号外显子进行突变筛查，以提高PEM患者基因诊断的效率。由于SCN9A基因的错义突变不仅可以引起PEM，还可以引起家族性直肠痛[6]，故对于PEM患者的SCN9A基因突变的热点进行分析有利于了解不同氨基酸位点在SCN9A基因功能中所发挥的不同作用。

四、表现型与基因型关系

目前，国际上总共对10种导致PEM的SCN9A基因的不同突变进行了电生理学特征的研究[11]，所有突变均导致Nav1.7通道发生功能增强性改变，其中最重要的电生理改变之一为离子通道的动作电位阈值改变，即低于正常阈值的刺激即可以导致Nav1.7通道突变体产生动作电位。突变体产生动作电位的最低阈值与野生型的最低阈值之间的差值称为阈值差。阈值差可以作为衡量不同突变体的功能获得性改变效应的大小。阈值差的绝对值越大，则突变后产生的功能增强性效应就越大。2009年我们通过对所有已报导的PEM患者SCN9A突变体的电生理学改变进行总结发现，SCN9A的两种突变体――I136V和Q10R导致的阈值差分别为-5.7mV和-5.3mV，绝对值远低于其他8种的-10.7mV平均值。I136V突变体的PEM家系患者发病年龄为9－22岁，其中有5位患者发病年龄大于17岁；Q10R突变体的散发PEM患者发病年龄为14岁，而其他PEM患者的发病年龄多小于6岁。这两例PEM的患者发病年龄均要远远迟于其他PEM患者。同时我们总结了所有病例的发病年龄后，将所有报导的PEM患者分为两型：早发病型，即发病年龄<10岁；晚发病型，即发病年龄>10岁。我们认为早发型的患者临床表现一般比较严重，多较早累及双手部，其对应的SCN9A基因突变体的电生理改变也更加显著；而晚发型则相反[11]。晚发型的患者SCN9A基因突变是否多位于蛋白的近N端区域仍有待更多病例研究进一步揭示。该发现对于揭示PEM患者的表现型与基因型之间的关系具有重要意义。

五、治疗及展望

由于PEM患者的疼痛机制为钠离子通道的异常性敏感，故普通非甾体类消炎药对于PEM患者的治疗无效。钠离子通道阻滞剂，如利多卡因或美西律，由于可以抑制所有钠离子通道动作电位，故此类药物口服或者局部注射可以明显缓解PEM患者的疼痛[12, 13]。然而由于此类药物对于钠离子通道不具有选择性，过度使用该药物治疗可能会引发心脏或者中枢神经系统的副作用。由于SCN9A基因的纯合无义突变（nonsense mutation）可以引起先天性家族性无痛症[7]，该病患者表现为对痛觉无任何感知，但其他感觉均无受损，智力发育、神经发育及心脏功能也均正常。故对于Nav1.7通道进行特异性阻断的药物也必将高度特异地阻断外周痛觉的产生或传导，同时不产生任何心脏、中枢神经系统以及其他感觉受损的副作用。目前对于SCN9A基因特异性阻断药物的研究正在进行中。

总之，PEM为一种特殊的钠离子通道异常性疼痛性疾病，该疾病的研究对于人类对痛觉的认识以及开发新型的外周镇痛性药物具有十分重要的意义。